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Localisée à l'ouest du département de la Dordogne, la commune de Saint-Louis-en-l'Isle est bordée à l'est et au sud par l'Isle qui, formant un méandre, la sépare de Sourzac. À l'ouest, la commune est bordée sur un kilomètre par un petit affluent de l'Isle, la Beauronne, qui sert de limite naturelle entre Saint-Front-de-Pradoux et Saint-Louis-en-l'Isle. Le nord du territoire communal fait partie de la forêt de la Double. Avec moins de trois kilomètres carrés, c'est la commune la moins étendue de Dordogne, après Monpazier.

L'altitude minimale, 43 mètres, se situe au sud-ouest, au confluent de la Beauronne et de l'Isle, là où cette dernière quitte la commune et sert de limite entre Sourzac et Saint-Front-de-Pradoux. Le point culminant avec 127 ou 128 mètres se trouve au nord-est, en forêt de la Double, au nord de l'Argillier.
Le bourg de Saint-Louis-en-l'Isle est situé, en distances orthodromiques, quatre kilomètres au nord-est de Mussidan et quatorze kilomètres au sud-ouest de Saint-Astier. Il se trouve à l'intersection des routes départementales 3E5 et 3E10.

La commune est également desservie par la route départementale 3. Elle est aussi traversée par la ligne de chemin de fer de Coutras à Tulle dont les gares les plus proches sont celles de Mussidan et de Douzillac. Au nord, en forêt de la Double, entre Beauronne et Douzillac, le sentier de grande randonnée GR 646 parcourt le territoire communal.

Le nom de la commune se réfère à saint Louis, roi de France1, et à l'Isle, principal affluent de la Dordogne et rivière qui arrose le territoire communal.
En occitan, la commune porte le nom de Sent Lóis d'Eila.